Каталог профилей
InvitroГентингтоноподобные заболевания, комплексная диагностика, ч. м. (Huntington's disease-like syndromes, complex test)
Описание обследования
Метод определенияПолимеразная цепная реакция (ПЦР).
Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Гентингтоноподобные заболевания (ГПЗ) 2 и 4 типа, а также дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА) возникают вследствие экспансии тринуклеотидных повторов в различных генах. Клинически они напоминают болезнь Гентингтона, однако в основе их патогенеза лежат иные генетические изменения. Так, причиной болезни Гентингтона является экспансия кодона СAG в гене HTT.
При ГПЗ 2 типа, чаще всего встречающегося у лиц африканского происхождения, отмечается экспансия CТG-повторов во 2А экзоне гена JPH3, который кодирует белок юнктофилин-3. Данный белок участвует во взаимодействии ионных каналов и поверхности клетки. Увеличение повторов CTG до 40 и более приводит к развитию характерной клинической симптоматики, причиной которой может быть полиаминокислотная токсичность, нарушение функции белка, нейротоксичность формируемой РНК.
При ГПЗ 4 типа наблюдается экспансия тринуклеотидных повторов CAG/CAA в 3 экзоне гена TBP, который кодирует ТАТА-бокс связывающий белок, принимающий участие в регуляции активности многих генов. При увеличении количества кодонов более 40 формируется удлиненный протеин с полиглутаминовым «хвостом», обладающий нейротоксичностью.
Причиной ДРПЛА является экспансия CAG-повторов в гене ATN1, кодирующего белок атрофин-1, предположительно являющийся ко-супрессором транскрипции. При увеличении количества кодонов более 48 формируется аномальный белок с полиглутаминовым участком, накапливающийся в ядре нейронов и приводящий к нарушению работы активаторов транскрипции и разрушению клеток.
Клинически данные заболевания характеризуются нарушением моторной, когнитивной и психической функции.
При ГПЗ 2 типа основными моторными нарушениями является хорея, дистония, брадикинезия, тремор, ригидность. Когнитивные нарушения представлены деменцией, также характерно развитие депрессии, агрессивности. При анализе крови у части пациентов отмечается акантоцитоз – наличие в периферической крови эритроцитов со множественными выростами цитоплазмы. При МРТ головного мозга наблюдается атрофия базальных ганглиев (хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар), уменьшение объема коры.
При ГПЗ 4 типа характерными симптомами является атаксия, деменция, непроизвольные движения (хорея и дистония). Также могут наблюдаться пирамидальные знаки, ригидность, психиатрические нарушения (депрессия, агрессивность). При МРТ отмечается вариабельная атрофия большого мозга, ствола и мозжечка.
При ДРПЛА основными проявлениям у взрослых пациентов относятся атаксия, хореоатетоз, деменция, психические нарушения. Для молодых пациентов (младше 20 лет) характерен миоклонус, эпилепсия, атаксия, задержка умственного развития, поведенческие изменения. При МРТ наблюдаются очаги атрофии в области мозжечка и покрышки моста. У взрослых пациентов при Т2 исследовании могут отмечаться очаги симметричного диффузного повышения МР-сигнала в глубоких структурах мозга (таламус и бледный шар).
Необходимо отметить, что при всех заболеваниях степень выраженности клинических проявлений и изменений при инструментальном исследовании зависит от размера экспансии.
Тип наследования: аутосомно-доминантный. Для описанных заболеваний характерен феномен антиципации, то есть увеличение тяжести клинических проявлений от поколения к поколению.
Литература
1. Margolis R. L., Holmes S. E. Huntington’s disease-like 2: a clinical, pathological, and molecular comparison to Huntington’s disease. Clinical Neuroscience Research. 2003;3(3):187-196. doi:10.1016/s1566-2772(03)00061-6
2. Margolis R.L., Rudnicki D.D., Holmes S.E. Huntington’s Disease-like 2, Encyclopedia of Movement Disorders, Academic Press. 2010:36-38. doi: 10.1016/B978-0-12-374105-9.00404-4
3. Nethisinghe S., Lim W.N., Ging H. et al. Complexity of the Genetics and Clinical Presentation of Spinocerebellar Ataxia 17. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2018;12. doi:10.3389/fncel.2018.00429
4. Toyoshima Y., Takahashi H. Spinocerebellar Ataxia Type 17 (SCA17). Adv Exp Med Biol. 2018;1049:219-231. doi:10.1007/978-3-319-71779-1_10
5. Tsuji S. Dentatorubral–pallidoluysian atrophy. Ataxic Disorders. 2012:587-594. doi:10.1016/b978-0-444-51892-7.00041-3
6. Yamada M. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA). Neuropathology. 2010;30:453-457. doi:10.1111/j.1440-1789.2010.01120.x
